改變細胞的命運

京都大學教授山中伸彌2006年發現的iPS細胞（誘導性多能幹細胞）製備方法，是一種可以將皮膚細胞、神經細胞和骨細胞等體細胞初始化及重程式設計為具有胚胎般高度多能性狀態的技術。按照此前的常識，神經細胞就是神經細胞，皮膚細胞就是皮膚細胞，一旦確定就不會發生變化，而現在人類已經有能力改變細胞的「命運」。

長期以來，iPS細胞技術在重建受損臟器和組織的再生醫療領域取得了顯著成就，而山田教授一直致力於利用iPS細胞探明癌症等疾病的形成機制。近年來，探究衰老過程的研究興起，使衰老細胞「逆生長」的可能性也備受關注。因為從理論角度而言，透過iPS細胞技術重新設定細胞的命運，可以逆轉衰老導致的功能衰退。

山田教授說：「在細胞層面，無論衰老到何種程度的細胞都可以重程式設計為iPS細胞。雖然無法斷言具體時間，但可以確定的是，這是一種遲早能夠讓生物實現『逆生長』的技術。」

實際上，近年來利用iPS細胞的抗衰老研究已經在全球引發熱議。其中，利用被稱作「部分重程式設計」方法開展的研究備受矚目。這種方法是透過誘導部分細胞初始化的技術逆轉衰老症狀（衰老的特徵），而不是將細胞完全轉變為iPS細胞。

例如，2021年成立的抗衰老研究新創公司Altos Labs，獲得亞馬遜公司創始人傑夫貝佐斯等人的巨額投資，受到廣泛關注。

2022年3月，美國索爾克研究所和製藥巨頭羅氏公司的子公司基因泰克公司在科學雜誌《Nature Aging》發佈報告稱，透過在中高齡小鼠體內植入用於製備iPS細胞的4種基因（山中因數），對細胞進行部分重程式設計，成功逆轉了組織功能衰退等衰老徵兆。在之後的長期觀察過程中，也沒有發現癌症或其他健康問題增加，如果將來能夠應用到人體，就有可能治療衰老導致的神經變性病等疾病，促進細胞功能和恢復能力的提升。報告一出，即刻引發了全球熱議。

探明衰老機制是關鍵

山田教授也在關注這方面的動向，但他對此抱以謹慎態度，表示「不能武斷地認為透過細胞的部分重程式設計就可以防止衰老，目前的研究甚至還沒有走到『入口處』」。

他解釋說：「另一篇論文公佈的數據稱，只用兩天時間給小鼠的細胞植入山中因數，然後停止5天，透過重複這一過程，將患有早衰症的模型小鼠的壽命延長了20%到30%。但為何壽命得以延長，哪些細胞產生了怎樣的作用，這些具體機制基本上都沒有弄清楚。」

山田教授表示，問題在於「最關鍵的『衰老』現象本身尚未在分子層面得到充分解釋」。

「衰老是什麼，人們甚至尚未充分理解細胞衰老和個體層面的衰老之間的關係。就算小鼠的壽命得到了延長，也完全不清楚部分重程式設計對生物體產生的影響，以及應用於人體的安全性。透過iPS細胞技術讓細胞初始化，意味著原本是皮膚的細胞不再是皮膚，原本是骨頭的細胞也不再是骨頭，非但不能『逆生長』，甚至無法作為生物生存下去。換句話說，這件事並沒有媒體對論文的報導給我們的印象那麼簡單，研究還處於剛剛起步階段。」

逆生長與患癌的風險

山田教授之所以強調這一點，是因為他本人一直在致力於透過「細胞的部分重程式設計」，探明癌症的發病機制。令人驚訝的是，他表示部分重程式設計不僅不是「逆生長」，甚至存在「增大患癌風險的可能性」。

他說：「眾所周知，菸草之類的東西中含有的有害物質或者放射線會讓人體的基因序列發生變異，導致細胞癌變，最終發生癌症。但從大約20年前開始，研究人員逐漸發現，即使基因序列正常，基因表達異常也可能引發癌症。」

控制基因功能而非基因序列本身的機制叫做「表觀基因組」。在構成生物設計圖DNA的4種堿基中，胞嘧啶上會有甲基附著或脫落，細胞核中的組蛋白會受到化學修飾，由此確定「開啟或關閉哪種設計圖」。基於iPS細胞技術的細胞「重程式設計」，可以理解為是在不改變基因序列的前提下，人為地重置或改變這種表觀基因組的技術。

「我們的研究團隊發現，如果只給小鼠植入山中因數一個星期，初始化過程中會發生類似兒童癌症的癌症。也就是透過小鼠模型證明了不夠徹底的重程式設計會引發癌症。這表明，除了基因損傷外，『表觀基因組的變化』也可以成為引發癌症的原因。」

無論是山田教授的團隊，還是前面提到的抗衰老的研究，相同點都是做了「不徹底的初始化」，而非完全的重程式設計。但由於時間上的數天差異，竟出現了完全相反的結果，即一邊發生癌症，一邊壽命得到延長。

用夢想技術造福社會

山田教授說：「為什麼會出現這樣的差異，這是一個非常有趣的課題，但我們尚不清楚其中的機制。即使iPS細胞技術真的可以延長壽命，或許也需要經過大量倫理方面的深入探討之後，才能將其實際用於造福社會。」

他解釋道：「雖然過度期待不可取，但只要不斷推進基礎研究，將來仍有可能透過改變癌細胞的命運來幫助治療，或是確立延長健康壽命的技術。但假如為此開發出天價藥物，只有一些富裕國家和富裕人群才能使用，就沒有意義了。作為研究人員，我們應當意識到，讓iPS細胞技術以永續的形式造福整個社會這一點至關重要。換句話說，我們應當以高度的責任感推進研究工作，讓整個社會以永續的形式享受這項技術帶來的好處。」

iPS細胞帶來的逆生長確實為我們展示了充滿魅力的未來前景。但正如山田教授所言，為了實現這一夢想，或許仍需以探明「衰老現象本身」為重點的研究工作取得進一步的進展。

採訪、撰文：大越裕（理科類撰稿人團隊 Team Pascal）
協助編輯：株式會社POWER NEWS
標題圖片、文內圖片：横關一浩